НПВС: «старик» и плоды прогресса

Фармакология коксибов и единственного оставшегося представителя класса бутилпиразолидинов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — химически гетерогенная группа препаратов, включающая производные различных веществ. В частности, к препаратам с выраженной противовоспалительной активностью относятся бутилпиразолидины и коксибы, на свойствах которых мы остановимся подробней.

Бутилпиразолидины: единственный зарегистрированный препарат

Известно несколько классификаций НПВП, и по одной из них, основывающейся на химической структуре, выделяют группу бутилпиразолидинов. Она включает несколько лекарственных средств, однако сегодня в России зарегистрирован единственный представитель — фенилбутазон.

Фенилбутазон появился на фармацевтическом рынке ещё в конце 40‑х годов прошлого века и сегодня заслуженно считается одним из самых хорошо изученных НПВП. Доказательная база, подтверждающая его эффективность и хорошую переносимость, включает около 200 рандомизированных исследований и несколько крупных метаанализов.

Механизм действия фенилбутазона основан на неселективном подавлении активности циклооксигеназы (ЦОГ) — 1 и ЦОГ-2, что обеспечивает три классических эффекта НПВП: анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный. В ряде исследований было показано, что по выраженности противовоспалительного действия фенилбутазон превосходит ацетилсалициловую кислоту. Особенность препарата — длительный период полувыведения, который обеспечивает обезболивающий эффект в течение 24 часов.

Следует отметить, что в 80‑х годах в ряде европейских стран и США использование фенилбутазона у людей было ограничено вследствие зарегистрированных случаев гематотоксических реакций, в том числе апластической анемии, лейкопении, агранулоцитоза и тромбоцитопении. Депрессивное влияние препарата на костный мозг наиболее высоко у женщин, пациентов старше 40 лет и при длительном применении.

Системные формы фенилбутазона сегодня применяются крайне редко: препарат, как правило, назначают местно, причём эта форма отпускается без рецепта врача, и фармспециалисты могут его рекомендовать посетителям с запросами на средство от суставной, мышечной боли, а также при посттравматическом болевом синдроме после растяжений и ушибов.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2, или коксибы

Поиск действующих веществ, избирательно блокирующих ЦОГ-2 для снижения негативного влияния НПВП на слизистую оболочку пищеварительного тракта, а также почки и тромбоциты привёл к созданию нового класса препаратов в структуре НПВП — коксибов.

Напомним, ЦОГ-2 — индуцируемый фермент, уровень и активность которого могут быстро увеличиваться в ответ на стимул, в роли которого чаще всего выступают медиаторы воспаления. Таким образом, ЦОГ-2 обычно связана именно с воспалительным процессом. Теория селективного ингибирования ЦОГ-2 заключается в сохранении цитопротекторных эффектов в отношении слизистой оболочки желудка, опосредованных ЦОГ-1, при максимальном увеличении выраженности противовоспалительных эффектов, связанных с ЦОГ-2.

Минусы коксибов

Механизм действия коксибов реализуется главным образом за счёт подавления активности ЦОГ-2, синтез которой активируется в условиях воспаления. Степень ингибирования ЦОГ-2 коррелирует с биосинтезом простагландина, который играет важную роль в воспалении и является антагонистом тромбоксана А₂, который в свою очередь стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов. Именно с эффектами тромбоксана А₂ связан протромбоцитарный эффект, который стал непредвиденным для фармакологов последствием селективного ингибирования ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 были разработаны как более «безопасные» препараты, чем традиционные НПВП, которое щадяще действуют на слизистую оболочку желудка и не вызывают гастропатии. Однако вскоре после их выхода на рынок у ряда препаратов были обнаружены проблемы с кардиобезопасностью.

Впервые негативное влияние коксибов на сердечно-сосудистую систему было зафиксировано в исследовании VIGOR, в котором на фоне терапии рофекоксибом отмечалось 4‑кратное увеличение числа случаев инфаркта миокарда по сравнению с напроксеном. Вскоре было обнаружено 2–3‑кратное повышение сердечно-сосудистого риска на фоне приёма вальдекоксиба, целекоксиба и рофекоксиба. Последний на основании этих данных в 2004 году был исключён из медицинской практики, а через год по той же причине была остановлена регистрация валдекоксиба.

Несмотря на то, что прошло больше 15 лет после отзыва указанных коксибов с фармацевтического рынка, до сих пор и в литературе, и среди клиницистов существует мнение о небезопасности всех без исключения коксибов в отношении сердечно-сосудистой системы. Однако несколько препаратов все же подтвердили хорошую переносимость и используются сегодня.

Полмакоксиб

Отличие полмакоксиба от остальных селективных ингибиторов ЦОГ-2 заключается в его способности связываться с карбоангидразой, которая в больших количествах присутствует в сердечно-сосудистой системе, в том числе в эритроцитах. Благодаря этому снижается ингибирующее действие полмакоксиба на ЦОГ-2, что обеспечивает некоторое смягчение возможных неблагоприятных кардиоваскулярных последствий.

Следует отметить, что способность связываться с карбоангидразой не влияет на эффективность препарата, поскольку этот фермент, хоть и не в значительных количествах, но присутствует в суставах. Карбоангидраза не препятствует ингибированию ЦОГ-2 в суставах, и полмакоксиб проявляет эффективность даже в низких дозах.

Полмакоксиб хорошо переносится, что позволяет применять пероральную ударную дозу, которая в 6–7 раз выше поддерживающей. Препарат показан для уменьшения боли и воспаления остеоартроза.

Целекоксиб

Целекоксиб относится к числу наиболее популярных в мире НПВП: он занимает 5‑е место по уровню продаж, уступая диклофенаку, ибупрофену, напроксену и мефенаминовой кислоте.

Сегодня накоплен большой опыт применения целекоксиба в качестве ургентного анальгетика при разных видах острой боли, в том числе зубной, периодической, послеоперационной и др. Результаты масштабного исследования подтвердили эффективность препарата при остром приступе подагры: его максимальная доза была столь же эффективна, как и «золотой стандарт» лечения боли при микрокристаллическом артрите, индометацин, при этом переносимость коксиба была существенно лучше.

Наибольшее число доказательств эффективности целекоксиба получено для длительного обезболивания при хронической мышечно-скелетной боли: препарат показал более высокую эффективность, чем трамадол, и соответственно более высокий профиль безопасности.

Следует отметить, что при ревматических заболеваниях целекоксиб обеспечивает и противовоспалительный эффект, который сопряжён с лучшим контролем симптомов заболевания, уменьшением частоты обострений.

Немаловажно, что для целекоксиба характерна хорошая переносимость и низкий риск серьёзных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что подтверждено в ряде крупных РКИ. Сегодня препарат считается «золотым стандартом» низкого риска ЖКТ-осложнений. Это единственный НПВП, для которого доказано снижение частоты осложнений со стороны как верхних, так и дистальных отделов пищеварительного тракта.

По данным популяционных исследований в клинической практике, целекоксиб относительно редко вызывает кардиоваскулярные осложнения.

Эторикоксиб

Эторикоксиб зарегистрирован как препарат для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и острого подагрического артрита.

Препарат оказывает на ЦОГ-2 примерно в 106 раз более мощное действие, чем на ЦОГ-1, и имеет более выраженную ЦОГ-2 селективность, чем целекоксиб. После приёма внутрь он быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации примерно через час.

Сегодня эторикоксиб считается одним из наиболее удачных НПВП, сочетающих высокий анальгетический и противовоспалительный потенциал, низкую частоту желудочно-кишечных осложнений и удобство применения (однократно в сутки).

Препарат имеет важную особенность, которая определяет возможность его влияния на центральные механизмы боли. В отличие от других НПВП, эторикоксиб способен проходить через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на нейроны болевой системы.

Ещё одним достоинством эторикоксиба является относительно низкая частота осложнений со стороны ЖКТ: по данным мета-анализа с общим числом пациентов 5441 чел., число опасных желудочно-кишечных осложнений на фоне приёма препарата оказалось в 2 раза меньше по сравнению с неселективными НПВП.

По данным исследований, при применении эторикоксиба не зарегистрировано увеличения частоты нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Результаты исследовательской программы MEDAL, включившей 34701 пациента, показали, что число нежелательных кардиоваскулярных явлений у пациентов, получавших эторикоксиб и диклофенак, не различалось.

Тем не менее при длительном использовании эторикоксиба нужно учитывать возможность негативного влияния на сердечно-сосудистую систему.

Следует отметить, что все коксибы относятся к Rx-группе, и основная задача фармспециалистов при обслуживании рецептов с соответствующими МНН заключается в синонимической замене.

источник: www.katrenstyle.ru