Омепразол на год
Омепразол на год
Востребованность ингибиторов протонной помпы (ИПП) по всему миру постоянно растёт. Так, исследователи из Великобритании установили, что употребление ИПП в их стране за 1991–1995 годы выросло в десять раз, а в 2003–2007 годах — ещё почти в 2 раза. Схожая картина наблюдается во многих странах мира. Кроме роста потребления увеличивается и число пациентов, нуждающихся в длительном назначении ИПП. На этом фоне особенно актуальным становится вопрос безопасности лечения. Над его изучением работают многие практикующие врачи и академические исследователи. Например, российские учёные Лазебник Л. Б. и Машарова А. А. изучили имеющуюся литературу по этому вопросу и выпустили отличную научную статью по теме: «Длительная терапия ингибиторами протоновой помпы: баланс пользы и рисков». Мы приводим краткий обзор этой публикации — надеемся, изложенные в ней данные помогут нашим читателям актуализировать свои знания по данному вопросу.
Основные состояния, при которых нужен длительный приём ИПП
Терапия ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) предполагает купирование и контроль патологических симптомов (изжога, отрыжка кислым, боль, жжение в области мечевидного отростка), а также лечение и профилактику осложнений (рефлюкс-эзофагита).
Для этих целей наиболее эффективно применение ИПП. Способность ликвидировать изжогу зависит от степени подавления выработки соляной кислоты в желудке. Так, относительный риск изжоги при назначении прокинетиков составляет 0,86 (95 % ДИ 0,73–1,01); при назначении антагонистов Н2 рецепторов — 0,77 (95 % диагностических исследований 0,60–0,99); а при назначении ИПП — 0,37 (95 % ДИ 0,32–0,44).
Как отмечают авторы исследования, при 12‑недельном приёме ИПП частота заживления эрозий слизистой оболочки пищевода превышает 80 %, в то время как при приёме блокаторов Н2‑гистаминовых рецепторов этот показатель составляет менее 50 %.
Длительность терапии ИПП зависит от формы заболевания. При эндоскопически негативной форме она составляет не меньше 4–8 недель, при эрозивно-язвенной форме и пищеводе Барретта может длиться годами.
Другая ситуация, когда требуется длительное назначение ИПП — это НПВС-ассоциированная гастропатия. Это патология желудка, возникающая при приёме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Она проявляется повреждением слизистой оболочки с образованием эрозий, язв и их осложнений — кровотечений, перфораций.
Лечение и профилактика этого состояния заключается в назначении ИПП на всё время приёма НПВС.
Возможные осложнения при длительном приёме ИПП
По данным авторов, все осложнения, которые могут наблюдаться при продолжительном приёме ИПП, условно можно разделить на 2 группы:
- Характерны для всего класса ИПП. Ассоциированы с подавлением выработки соляной кислоты и, соответственно, с уменьшением её физиологических эффектов, нарушением процесса переваривания пищи, увеличением риска возникновения онкологической патологии, инфекционных заболеваний. О них мы и поговорим в этой статье.
- Обусловлены особенностями отдельных препаратов. Эти осложнения подробно рассмотрены в обзорной статье Д. С. Бордина по ИПП.
Возможные онкогенетические механизмы при приёме ИПП:
- Гипергастринемия;
- Развитие атрофического гастрита с последующей кишечной метаплазией, являющейся предраковым состоянием;
- Уменьшение бактерицидности желудочного сока из‑за снижения кислотопродукции сопровождается чрезмерным бактериальным ростом. Некоторые из бактерий превращают нитраты в нитриты и N-нитрозамин, представляющий собой канцероген.
Помимо риска развития рака желудка, уменьшение выработки соляной кислоты влияет на переваривание пищи и инактивацию патогенных бактерий.
Участие соляной кислоты в пищеварении определяется следующими механизмами:
- активация пепсина;
- денатурация белка;
- абсорбция микроэлементов (железа, кальция), витаминов (В 12).
Это объясняет, почему длительный приём ИПП способствует остеопорозу, повышает риск переломов костей, а также увеличивает риск бактериальных кишечных инфекций, в том числе Cl. difficile, пневмонии. Разберём каждый из патологических механизмов более подробно.
ИПП и гипергастринемия
Пептидный гормон гастрин вырабатывается в G-клетках желудка. В ответ на уменьшение кислотности он по принципу обратной связи стимулирует выделение гистамина энтерохроматофинными (ECL) клетками. Гистамин повышает образование соляной кислоты через стимуляцию гистаминовых рецепторов париетальных клеток.
Величина гипергастринемии может варьировать. В среднем у пациентов, получающих ИПП длительное время, уровень гастрина увеличен в 2–6 раз. Пептидный гормон оказывает трофическое действие. Это проявляется в стимуляции роста эпителия желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника.
Трофическое воздействие гастрина на эпителий увеличивает вероятность развития отдельных мутаций нормальных клеток и/или увеличивает размножение и рост опухолевых клеток.
Опасность может представлять преобразование ECL леток слизистой оболочки желудка, находящихся в условиях длительной постоянной стимуляции, в карциноиды.
Этот вопрос изучался в ходе научных исследований при приёме ИПП в течение полугода и года. Ни в одном из них не было обнаружено дисплазии и образования карциноида. Это же подтверждает длительная непрерывная терапия омепразолом в течение 10 и более лет.
В то же время, исследования in vitro показали, что высокий уровень гастрина связан с делением и ростом культуры клеток колоректального рака. Схожие результаты были получены в исследованиях на моделях животных, показывающих, что гастрин с предшественниками могут играть значительную роль в развитии рака толстой и прямой кишки.
Данные, полученные в человеческой популяции, достаточно противоречивы. Одни из них показали увеличение содержания гастрина среди пациентов с колоректальным раком или аденомой, другие не определили такой закономерности.
Так как приём ИПП влечёт за собой гипергастринемию, а число пациентов, которым рекомендуется длительная терапия этими ЛС, увеличивается, появилась потребность в доказательствах безопасности приёма ИПП.
В 2007 году были опубликованы результаты двух исследований гипотезы о возможной связи длительной терапии ИПП и риска рака толстой кишки. В них было продемонстрировано, что приём ИПП безопасен и не связан с ростом риска развития рака.
ИПП, атрофический гастрит и рак желудка
Атрофия слизистой оболочки желудка проявляется уменьшением числа пищеварительных желез. Чаще всего она возникает на фоне продолжительного течения хронического гастрита, вызванного грамотрицательной бактерией Helicobacter pylori (Hp+).
Исследование пациентов с хроническим Hp+ гастритом на протяжении 10 лет показало:
- через 2 года атрофия слизистой определялась у 6 % пациентов;
- через 4 года — у 22 %;
- через 6 лет — у 34 %;
- через 10 лет — у 43 %.
В контрольной группе (Hр -) атрофия не отмечалась.
Частота появления атрофического гастрита растёт с годами. Установлено, что после 60 лет более чем у 80 % лиц обнаруживаются атрофические изменения слизистой разной степени выраженности.
В каскаде Корреа атрофический гастрит расценивается как начальная стадия изменений слизистой желудка, вызывающих рак. Риск озлокачествления растёт по мере увеличения выраженности атрофии. Он прямо пропорционален степени атрофических изменений, определяемых одновременно в антральном отделе и теле желудка, особенно при наличии кишечной метаплазии.
В общем длительное существование Hp+ гастрита увеличивает риск развития рака желудка в 6 раз. Наоборот, эрадикация Hр улучшает показатели клеточного обновления, создаёт возможность регресса атрофии, метаплазии и начальных признаков дисплазии слизистой оболочки желудка.
Терапия ИПП увеличивает рН в теле желудка и способствует переходу Hр из антрального отдела в тело и развитию воспаления. Например, 2‑недельный курс омепразола в обычной дозировке без антибиотиков при Hp+ гастрите вызвал снижение выраженности воспаления в антральном отделе желудка в 2 раза, но в теле желудка она выросла в 4 раза. Спустя 8 недель после окончания лечения эти показатели возвратились к исходным значениям.
При продолжительном приёме ИПП наблюдается лекарственный патоморфоз Hp+ гастрита в виде ускорения его естественного течения. Это было доказано при наблюдении 179 пациентов с ГЭРБ на протяжении 5 лет. При сравнении пациентов, перенёсших фундопликацию (группа № 1) и непрерывно принимавших ИПП (группа № 2), у последних отмечалось развитие атрофии: у 18 из 59 пациентов с Hp+ (p <0,001), и у 2 из 46 с Hp- (p = 0,62). В группе № 1, наоборот, прогрессирования воспаления и атрофии слизистой дна желудка не выявлялось.
Т. к. подавление кислотопродукции при Нр+ гастрите может приводить к атрофии слизистой и, возможно, к раку желудка, рекомендуется выполнение диагностики и эрадикации Нр пациентам, которым назначается длительная терапия ИПП.
Исследования продемонстрировали, что такой подход предупреждает развитие атрофического гастрита. Так, группа из 231 пациента с ГЭРБ Нр+ в течение года и более получала омепразол в суточной дозе 20 мг. Перед началом терапии у 111 пациентов выполнялась эрадикация Hр (успешная у 90 пациентов), у 120 — не выполнялась. У пациентов с успешной эрадикацией Hр через год терапии наблюдалось уменьшение выраженности гастрита как в антральном отделе, так и в теле желудка, а также регресс атрофии в теле желудка.
Во второй группе было выявлено достоверное прогрессирование гастрита тела желудка. Последние наблюдения показывают, что эрадикация Нр предупреждает развитие метаплазии у пациентов, длительно принимающих ИПП.
ИПП и N-нитрозамин
Третий возможный путь канцерогенеза, обсуждаемый в связи с длительным назначением ИПП, связан с угнетением кислотопродукции и уменьшением бактерицидных свойств желудочного сока.
Это способствует избыточному росту бактериальной флоры в желудке. Часть бактерий (стрептококки, гемолитические кокки и пр.) способствуют превращению нитратов в нитриты и N-нитрозамин (канцероген).
Отмечается, что образование N-нитрозамина может происходить и под влиянием соляной кислоты. На сегодняшний день недостаточно сведений о повышении риска рака желудка вследствие образования N-нитрозамина на фоне длительного приёма ИПП.
ИПП и риск инфекций
Продолжительный приём ИПП уменьшает продукцию соляной кислоты. В связи с этим нарушается подавление патогенных бактерий и увеличивается риск развития различных инфекций.
Инфекция, вызванная Clostridium difficile (Cd)
При анализе роста заболеваемости инфекцией Cd в Великобритании с 1994 по 2004 гг. было установлено, что в этот же период отмечался рост приёма ИПП.
В ходе ряда исследований обнаружена также взаимосвязь между появлением диареи, вызванной Cd, и приёмом ИПП Такая же закономерность отмечалась у стационарных пациентов, принимающих эту группу ЛС.
М. М. Nerandzic и соавторы отметили, что наряду с исследованиями, подтверждающими такую связь, есть наблюдения, её опровергающие. Они изучили выживаемость спор нескольких штаммов Cd в кислой среде желудка грызунов. Оказалось, что споры нормально выживают в кислой среде в отсутствии жёлчи. Дальнейшее развитие спор осуществляется в тонкой и слепой кишке при участии таурохолевой кислоты. Авторы предположили, что воздействие ИПП на продукцию соляной кислоты не влияет на развитие Cd-инфекции.
В то же время, J. Leonard и соавторы заметили, что подавление образования соляной кислоты при приёме ИПП увеличивает риск кишечных инфекций, включая Salmonella, Campilobacter. Разнородность полученных данных говорит о том, что необходимо дальнейшее изучение этого вопроса.
В условиях уменьшения кислотопродукции при приёме ИПП возникает необходимость в усиленном соблюдении правил личной гигиены, в частности, мытьё рук.
Инфекции дыхательной системы
Авторы отмечают следующие механизмы роста риска инфекций органов дыхания, включая внебольничные пневмонии, под влиянием ИПП:
- Снижение защитных свойств желудочного сока, что приводит к увеличению колоний бактерий и вирусов. При микроаспирации содержимого желудка они проникают в лёгкие;
- Нарушение иммунитета из‑за блокировки вакуолярной Н+-ATФ-азы нейтрофилов, Т-лимфоцитов и Т-киллеров.
R. Laheij и соавторы проанализировали случаи внебольничной пневмонии у пациентов, получавших и не получавших антисекреторные ЛС. Заболеваемость среди лиц, не принимавших такие препараты, составила 0,6, а среди принимавших — 2,45 на 100 человек в год. ОР пневмонии у пациентов, получавших ИПП был 1,89 (95 % ДИ 1,36–2,62), у принимавших блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов — 1,63 (95 % ДИ 1,07–2,48). При этом у пациентов, получавших ИПП, была обнаружена прямо пропорциональная взаимосвязь дозировки и риска возникновения пневмонии.
По результатам подобного исследования, проведённом S. Gulmez и соавторами, был установлен рост риска пневмонии у пациентов, принимавших ИПП, но не блокаторы Н2‑гистаминовых рецепторов. Риск был существенно увеличен только вначале назначения ИПП на протяжении недели перед заболеванием (ОШ 5,0; 95 % ДИ 2,1–11,7), тогда как продолжительный приём ИПП мало влиял на риск внебольничной пневмонии (OШ 1,3; 95 % ДИ 1,2–1,4). Зависимость риска пневмонии от дозировки ИПП не отмечалась.
М. Sarkar и соавторы провели анализ Британской базы научных данных и пришли к заключению, что назначение ИПП на продолжительный срок не увеличивает риск развития пневмонии, но начало приёма ИПП на протяжении месяца, предшествовавшего болезни, связано с ростом риска внебольничной пневмонии.
Риск перелома шейки бедра при приёме ИПП
Существуют объективные предпосылки как для увеличения, так и для уменьшения риска перелома бедра при приёме ИПП.
Снижение абсорбции кальция на фоне уменьшения продукции соляной кислоты приводит к остеопорозу и повышает риск переломов. Снижение рассасывания костной ткани из‑за ингибирования специфического фермента остеокластов, напротив, уменьшает этот риск.
L. Laine в 2009 году провёл обзор трёх исследований, посвящённых этой теме. В первом из них, проведённом в Великобритании, было продемонстрировано увеличение риска перелома шейки бедра при приёме ИПП более года. При этом максимальный риск отмечался при продолжительном приёме ИПП в высокой (>1,75) ежедневной дозе. Риск развития переломов напрямую зависел от длительности назначения ИПП: от 22 % при лечении в течение года до 59 % при 4‑летней терапии по сравнению с лицами, не принимавшими эти ЛС.
В другом исследовании, проведённом в Дании, было показано увеличение риска перелома шейки бедра при приёме ИПП в течение года вне связи с дозой препарата. Третье исследование, проведённое в Канаде, не выявило роста риска переломов среди пациентов старше 50 лет, принимающих ИПП. Повышение риска отмечалось только при приёме ИПП >7 лет. В заключение обзора авторы рекомендуют принимать ИПП только по медицинским показаниям, не превышать назначенную дозу и длительность терапии.
Результат двухфазного исследования, проедённого в Великобритании, показал, что применение ИПП не повышает риск перелома шейки бедра у пациентов без основных факторов риска.
Несмотря на то, что данные о влиянии ИПП на риск возникновения перелома шейки бедра весьма противоречивы, в мае 2020 года FDA создало предупреждение о возможном повышении риска переломов при приёме ИПП длительностью более года в высоких дозах.
Заключение
Как отмечают авторы обзора, ИПП совершили настоящий переворот в терапии кислотозависимых заболеваний. Тем не менее длительное лечение и применение высоких доз препаратов этой группы ЛС связаны с риском ряда нежелательных действий, включая кишечные инфекции, внебольничную пневмонию и перелом шейки бедра.
Учитывая это, пациенты должны принимать ИПП строго по показаниям. При достижении лечебного воздействия препарат отменяют или снижают дозу. Это позволяет минимизировать возможные риски при высокой эффективности лечения.
источник: www.katrenstyle.ru