Истории лекарств: антикоагулянты

Что такое антикоагулянты?

Система гемостаза — один из самых важных механизмов жизнедеятельности человека. Она обеспечивает поддержание крови в жидком состоянии, ее движение по сосудам, а также останавливает кровотечения в случае повреждений. Это происходит за счет коагуляции или свертываемости крови, важного этапа гемостаза в ходе которого активируются особые факторы, запускающие механизм сгущения белков, содержащихся в крови. Благодаря этому мы не умираем от потери крови при малейшей царапине.

Гемофилия — редкое наследственное заболевание, при котором процесс коагуляции нарушается. В историю оно вошло как «королевская болезнь», так как зачастую ему были подвержены наследники правящих европейских династий. В частности, от гемофилии страдали многие потомки британской королевы Виктории, включая цесаревича Алексея (сына Николая II), наследников прусского и испанского престолов, а также многих членов британской королевской семьи.

Тем не менее в некоторых случаях коагуляция может играть и против человека. Именно от нее зависит образование тромбов сосудов. Этот процесс запускается механизмом коагуляции при повреждениях сосудистых стенок, либо при различных патологиях. Отрыв тромба может вызвать закупорку сосудов (тромбоэмболию), что часто приводит к самым печальным последствиям. Чтобы предотвратить образование тромбов у людей с нарушениями работы сердечно-сосудистой системы часто применяют антикоагулянты.

Антикоагулянты — особые химические или биологические вещества, способные угнетать процесс свертывания крови. В природе они часто встречаются в слюне гематофагов (пиявок, комаров, вампиров и др.) и предназначены для облегчения процесса питания, так как не позволяют крови жертвы свернуться. С точки зрения медицины, основная польза антикоагулянтов заключается в способности замедлять рост существующих тромбов и останавливать появление новых. Эту группу препаратов можно поделить на два больших класса: антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Препараты прямого действия непосредственно воздействуют на тромбин. Это вещество отвечает за активацию факторов свертывания крови, а его нейтрализация способствует снижению скорости коагуляцию. Зачастую такие препараты используют в случаях, когда необходимо достижение быстрого эффекта.

Препараты непрямого действия нарушают само образование тромбина в печени. Антикоагулянты непрямого действия преимущественно относятся к антагонистам витамина К. Этот витамин — важный элемент системы свертываемости крови, поэтому нарушение синтеза его активных форм в организме оказывает антикоагулянтный эффект. Такие препараты характеризуются достаточно медленным, но в то же время продолжительным действием.

Интересно, что витамин К был открыт даже позже, чем антикоагулянты. Впервые его обнаружил датский биохимик Хенрик Дам в 1929 г. при изучении последствий недостатка холестерина у цыплят. Выделить вещество из люцерны удалось только спустя 10 лет швейцарскому химику Паулю Карреру, уроженцу Москвы (где он жил до трех лет). В том же году биохимики из США Дойзи и Бинклей выделили витамин с иными свойствами из гниющей рыбы, который получил название К2. К тому времени антикоагулянты уже производились промышленным способом.

История антикоагулянтов и гепарин

Первым антикоагулянтом стал нефракционированный гепарин (НФГ). Впервые его обнаружил студент второго курса Джей Маклин, обучающийся в Университете Джона Хопкинса. Маклин изучал коагулянты по заданию своего преподавателя Уильяма Хауэлла и сумел выделить новое вещество из печени собаки. Оно обладало удивительным свойством — вместо способствования свертыванию крови оно ему препятствовало. В 1918 г. Хауэлл назвал новое вещество гепарином (от греческого hepar - печень), а в 1920 г. сумел выделить полисахарид под таким же названием, который и стал основой будущего лекарства.

История с открытием гепарина весьма запутана. Долгое время считалось, что Хауэлл является единоличным первооткрывателем, а роль Маклина не отмечалась. Сам Маклин также не пытался претендовать на эту роль даже когда стал достаточно известным хирургом и преподавателем, хотя его расстраивало, что его роль не была отмечена. Впервые об этом стало широко известно только после смерти Маклина, поэтому сегодня именно он считается первооткрывателем. Вместе с тем нельзя отрицать, что и роль Хауэлла была очень велика и, возможно, даже первостепенна.

Работы по медицинскому применению гепарина начали появляться только в тридцатые годы прошлого века. Эрик Йорпес из Каролинского института (Швеция) опубликовал работу по структуре гепарина в 1935 г, а уже в 1936 г. стартовало промышленное производство препарата для внутривенного применения.

Гепарин — препарат животного происхождения. До девяностых годов его производили преимущественно из печени крупного рогатого скота, однако после начала массовых эпидемий губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (более известной как коровье бешенство) большинство производителей было вынуждено отказаться от этого источника поставок. Производство гепарина стало зависеть от поставок из Китая, где сырье производили из отходов свиноводства. В 2019 г. после начала пандемии COVID-19, которая совпала со вспышкой свиного гриппа в Китае, возник дефицит сырья. Особенно это ударило по небогатым странам, так как гепарин был одним из самых распространенных препаратов, используемых в госпиталях по всему миру.

В октябре 2023 года в нашей стране был запущен совместный проект компаний «Ван Хэссен» и «Мираторг» - завод «Гепаринус». На предприятии занимаются переработкой побочной продукции свиноводства — свиной мукозы, конечной продукцией предприятия в т.ч. является гепарин.

Пиявки, клевер и крысиный яд: курьезные открытия антикоагулянтов

Некоторые антикоагулянты имеют весьма интересное происхождение и порой их обнаружение было связано с весьма курьезными обстоятельствами. Источники новых веществ, чаще всего естественные, отличались большим разнообразием. Об истории самого первого препарата группы мы уже рассказали выше, но истории обнаружения некоторых других заслуживают отдельного упоминания.

Гирудин впервые был найден в слюне пиявок (пиявка на латыни Hirudinea), именно это вещество помогает им не допускать свертывания крови у жертвы. Впервые вещество было обнаружено еще в 1884 английским зоологом Джоном Хейкрафтом, однако в чистом виде его выделили только в 1950-е, а структура была изучена в 1976 г. По этим причинам гирудин не стал первым антикоагулянтом, хотя использование пиявок для лечения сердечно-сосудистых заболеваний насчитывает несколько тысячелетий. В нашей стране гирудотерапия официальный и лицензируемый вид медицинской деятельности, а сама медицинская пиявка – зарегистрированный лекарственный препарат, производством которого занимаются специализированные биофабрики. В США медицинское применение пиявок также одобрено FDA. В нашей стране на рынке представлен значительный ассортимент средств на основе экстрактов пиявки и гирудина, это и ЛП и БАД, а также широкий спектр косметологической продукции. 

Кумарин тоже был обнаружен ветеринаром, правда в этом случае он исполнял функции патологоанатома. На некоторых фермах Канады и севера США участились случаи гибели животных от потери крови. 21 корова погибла после удаления рогов, а 12 быков после процедуры кастрации. Смерти животных после столь банальных процедур выглядели очень необычно. Канадский ветеринар Фрэнк Шофилд решил выяснить причины смерти животных и обнаружил, что незадолго до своей гибели бедняги ели плесневелый силос из донника (на английском языке он более известен как медовый клевер). 

Варфарин продолжил историю кумарина. После того как препараты на основе кумарина стали использоваться в медицине, одна из исследовательских команд химиков продолжила синтез более мощных антикоагулянтов на его основе. Правда целью было не медицинское использование, а создание ядов в качестве эффективных средств для борьбы с грызунами. В этой роли варфарин получил большую популярность в США, пока в 1951 г. не произошел курьезный случай. Новобранец армии США решил покончить с собой, для чего принял большую дозу варфарина. Но в военном госпитале он получил терапию большими дозами витамина К, после чего быстро пошел на поправку, а этот клинический случай стал предметом пристального внимания исследователей. Именно за счет того, что сильное действие препарата легко купировалось введением витамина К, в нем увидели огромный потенциал. Впрочем, медики не спешили назначать препарат, ассоциировавшийся с крысиным ядом, однако вскоре варфарин получил очень действенную «рекламу». В 1955 году президент США Дуайт Эйзенхауэр проходил лечение после сердечного приступа и ему был назначен варфарин. Быстрое восстановление столь значимого пациента убедило медицинское сообщество в эффективности препарата.

Варфарин продолжил историю кумарина. После того как препараты на основе кумарина стали использоваться в медицине, одна из исследовательских команд химиков продолжила синтез более мощных антикоагулянтов на его основе. Правда целью было не медицинское использование, а создание ядов в качестве эффективных средств для борьбы с грызунами. В этой роли варфарин получил большую популярность в США, пока в 1951 г. не произошел курьезный случай. Новобранец армии США решил покончить с собой, для чего принял большую дозу варфарина. Но в военном госпитале он получил терапию большими дозами витамина К, после чего быстро пошел на поправку, а этот клинический случай стал предметом пристального внимания исследователей. Именно за счет того, что сильное действие препарата легко купировалось введением витамина К, в нем увидели огромный потенциал. Впрочем, медики не спешили назначать препарат, ассоциировавшийся с крысиным ядом, однако вскоре варфарин получил очень действенную «рекламу». В 1955 году президент США Дуайт Эйзенхауэр проходил лечение после сердечного приступа и ему был назначен варфарин. Быстрое восстановление столь значимого пациента убедило медицинское сообщество в эффективности препарата.

Индандион, а точнее его производные, не отличаются какой-то интересной историей открытия, впервые они были синтезированы в химических лабораториях. Дифенацин ограничено использовался как антикоагулянт, но его использование было практически полностью прекращено в 1994 г. из-за недостаточной эффективности и безопасности. Однако он нашел свое применение в области дератизации, став основной для крысиных ядов (родентицидов). Другие производные нашли свое применение в области химического анализа и даже судебно-медицинской экспертизы в качестве средства для эффективного обнаружения отпечатков пальцев.

источник: www.smartpharma.ru